Все утвержденные сейчас для применения анти-ВИЧ, или антиретровирусные, препараты блокируют репликацию вируса в клетках путем подавления одного из двух ферментов: обратной транскриптазы или ВИЧ-протеазы. Два класса препаратов подавляют обратную транскриптазу и таким образом действуют на этапе, предшествующем генетической интеграции. Агенты одного из этих классов, а именно аналоги нуклеозидов, напоминают природные вещества, которые являются предшественниками ВИЧ ДНК; когда обратная транскриптаза пытается присоединить молекулу такого аналога к растущему тяжу ВИЧ ДНК, аналог препятствует дальнейшему росту тяжа ДНК. В эту группу входит первый анти-ВИЧ препарат зидовудин (AZT), который был предложен в 1987 г., и его близкие химические родственники.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представлены другими химическими веществами, они являются антиретровирусными агентами второго класса. К третьему классу относятся ингибиторы протеазы, которые блокируют активный каталитический сайт ВИЧ протеазы, что не дает ей возможность расщеплять вновь синтезированные белки ВИЧ.
Течение ВИЧ инфекции в отсутствие лечения известно уже довольно давно, однако недавно проведенные исследования добавили к этой картине несколько элементов, которые ранее отсутствовали. Именно эти результаты убедили врачей в неотложной необходимости подавить репликацию вируса в максимально возможной степени.
В прошлом с использованием относительно грубых методов исследования были получены данные, указывавшие на то, что фактически ВИЧ инфицировал лишь немногие CD4+ Т-лимфоциты и в течение длительного времени размножался в организме достаточно медленно. Эта точка зрения подразумевала, что большинство потерянных Т-лимфоцитов исчезало из организма за счет действия механизма, не имеющего отношения к размножению ВИЧ, а это в свою очередь означало, что препараты, способные подавлять репродукцию вируса, не будут сильно воздействовать на прогрессию заболевания вплоть до стадии, непосредственно предшествующей стадии СПИДа. В настоящее время ясно, что ВИЧ с самого начала инфекции реплицируется с огромной скоростью. Концентрации ВИЧ остаются довольно стабильными на протяжении нескольких лет только лишь потому, что в течение какого-то времени организм реагирует на инфекцию, вырабатывая огромные количества CD4+ Т-лимфоцитов.
Кроме того, исследователи узнали, что у нелеченых больных интенсивность исходного иммунного ответа (в острой фазе заболевания) оказывает решающее воздействие на скорость прогрессии заболевания в СПИД. У больных с сильной реакцией CD8+ Т-лимфоцитов и за счет этого с более сильным подавлением размножения вируса и более низкой стационарной концентрацией вируса заболевание прогрессирует медленнее, чем у лиц с более слабыми исходными реакциями. Также представляется, что сильная иммунологическая активность в острой фазе инфекции способствует сохранению важной для будущего течения заболевания способности организма к образованию поднабора CD4+ Т-лимфоцитов, которые специфически реагируют на ВИЧ. Если эти клетки утрачиваются, они уже не восстанавливаются потом, даже если последующее лечение останавливает репликацию вируса, и дает иммунной системе возможность пополнить общее количество CD4+ Т-лимфоцитов.
Наконец, на любой стадии заболевания содержание вируса коррелирует с прогнозом. По данным многих исследований больные, у которых концентрация вируса падает до необнаружимых уровней и остается на таком уровне, вероятнее всего не дадут прогрессии до стадии СПИДа.
В целом, все эти данные указывают на то, что содержание вируса в организме играет основную роль в определении судьбы больного. Именно поэтому лечение должно быть направлено на то, чтобы остановить размножение вируса. Для подавляющего большинства больных, у которых иммунная система не в состоянии достаточно эффективно бороться с ВИЧ без внешней помощи, высокоактивная лекарственная терапия дает оптимальные шансы на длительное выживание. Однако, даже те больные, которые хорошо реагируют на такую терапию (больные у которых репликация вируса остановлена), должны продолжать прием препаратов в течение нескольких лет, а возможно и всю оставшуюся жизнь. Причина этого, как мы увидим, заключается в том, что в организме существуют резервуары, в которых ВИЧ сохраняется и от которых не удается избавиться с помощью антиретровирусной терапии.
Чаще всего врачи назначают комбинацию двух аналогов нуклеозидов и ингибитора протеазы, поскольку исходно было показано, что эта комбинация обладает высокой активностью. Другие типы лекарственных комбинаций, содержащие новые препараты, могут быть более мощными и более простыми в применении и их испытывают в качестве методов лечения первой линии. К таким комбинациям относится использование двух ингибиторов протеазы или использование одного ингибитора протеазы в сочетании с одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы; препараты обоих классов являются более сильными, чем зидовудин и другие аналоги нуклеозидов. Врачи также изучают эффективность комбинации четырех или большего количества препаратов.
Использование схем лечения, содержащих несколько лекарственных препаратов, целесообразно по нескольким причинам. Если один препарат оказывается не в состоянии подавить репликацию вируса, то эту задачу может выполнить второй. Если же оба препарата оказываются неэффективными, то можно рассчитывать на третий. Кроме того, как говорит Д. Д. Ричман, если использовать антиретровирусные препараты, которые не полностью подавляют репликацию вируса, ВИЧ неизбежно приобретает лекарственную устойчивость, т.е. перестает реагировать на них. Поскольку ни один препарат, имеющийся сейчас на рынке, не может обеспечить полное подавление репликации вируса, любой препарат, применяемый индивидуально, в конечном счете окажется бесполезным, причем иногда это может произойти уже через несколько недель. Более того, штаммы ВИЧ, которые приобретают устойчивость к одному препарату, становятся нечувствительными и к другим препаратам того же класса (это явление носит название перекрестной устойчивости), что исключает возможность использования таких препаратов в качестве альтернативных средств. Вирусу гораздо труднее приобрести устойчивость к лечению, если он подвергается воздействию смеси препаратов, которые в совокупности полностью подавляют репликацию вируса.
С учетом того, что содержание вируса в крови коррелирует со сроком до начала стадии СПИДа и с общим сроком выживания, врачи периодически определяют содержание вируса, чтобы получить представление об эффективности лечения. В результате схемы лечения, которые не способны удержать размножение вируса, могут быть выявлены еще до того, как произойдет отказ иммунной системы, то есть когда еще есть время для принятия мер по исправлению ситуации.
Содержание вируса определяется с помощью анализов вирусной нагрузки, когда определяется количество копий ВИЧ РНК в одном миллилитре плазмы крови (плазма это жидкая фракция крови, не содержащая клеток); количество вирусных частиц составляет половину от количества молекул РНК. Имевшиеся в недавнем прошлом аналитические методы определяли концентрации РНК, равные 500 или более копий/мл. Появляются методы, которые могут определять даже до 50 копий/мл. В пределах восьми недель после начала лечения концентрация вируса должна уменьшиться по крайней мере в 10 раз. При эффективном лечении кшестому месяцу после его начала вирус не должен определяться в крови, такая картина должна оставаться и в последующем.
В проведенных клинических испытаниях результаты применения тройной схемы (в российской литературе используется термин тритерапия) были феноменальными. Например, у больных с содержанием CD4+ Т-лимфоцитов от 200 до 500 клеток/мм3, которые ранее лечения не получали (и, следовательно, вирус не обладал устойчивостью) у 75-85% в пределах 24-100 недель лечения вирусная нагрузка снижалась ниже уровня 500 копий/мл ВИЧ РНК, а у 60-75% больных вирусная нагрузка уменьшалась до значений менее 50 копий/мл.
Опыт лечения, полученный в "реальной жизни", также был хорошим, однако не настолько. Почти идентичные результаты, полученные в клиниках общей больницы Сан-Франциско и в медицинских учреждениях Университета Джонса Хопкинса, показали, что примерно у 50% больных, получавших тройную схему лечения, вирусная нагрузка снижалась до значений менее 500 копий/мл через 6-52 недели после начала лечения.
Хотя результаты, полученные на практике, не вполне соответствовали результатам клинических испытаний, 50% успеха это на 100% лучше, чем то, что было всего лишь несколько лет тому назад. А во многих случаях даже неполностью успешное лечение могло быть достаточным для замедления прогрессии заболевания. После введения ВААРТ, клиники, занимающиеся лечением ВИЧ-инфекции в Сан-Франциско и в Университете Джонса Хопкинса, констатировали снижение случаев госпитализации по поводу осложнений ВИЧ на 50-80% и снижение частоты основных оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, на 50-70%.
, когда-нибудь станет ВИЧ(+), то , конечно, занимались бы, только с презервативом.
